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低劑量治療對免疫檢查點PD-1缺陷小鼠焦慮樣行為的改善作用及機制
點擊次數(shù):1518 更新時間:2021-06-01

1016,齊魯工業(yè)大學(山東省科學院)呂翠博士、昆士蘭大學醫(yī)學院余迪教授和山東中醫(yī)藥大學魏盛副教授開展合作研究,Nature出版集團旗下雜志《Cellular & Molecular Immunology》(1區(qū)Top, IF8.48)上在線發(fā)表了題為Low-dose IL-2 therapy compensates for metabolic shifts and reverses anxiety-like behavior in PD-1 deficiency-induced autoimmunity(低劑量白介素2治療通過代償體內(nèi)代謝變化改善PD-1缺失引起的焦慮樣行為)的論文。利用過度免疫激活模型小鼠PD-1缺陷小鼠,該研究shou次證實低劑量IL-2治療可以通過抑制外周過度活化的免疫反應(yīng),補償神經(jīng)遞質(zhì)合成所需的必需氨基酸的缺失,增加腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平,改善PD-1缺陷小鼠的焦慮樣行為。

自身免疫性疾病的患者常伴隨出現(xiàn)有焦慮、抑郁和認知功能障礙等心理共病。這不僅會對患者造成嚴重的心理負擔,還可以通過神經(jīng)免疫軸阻礙治療的有效性。因此,目前急需有效的治療手段來打破這一生理-心理相互作用的惡性循環(huán)。

PD-1缺陷(Pdcd1-/-)導致的過度免疫激活模型小鼠中,T細胞的異常激活和擴增消耗大量的氨基酸包括色氨酸(Trp)和酪氨酸(Tyr等,由于這些氨基酸是大腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成的必要前體,因此,外周T細胞的過度反應(yīng)導致了腦內(nèi)代謝的異常,大大降低單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括多巴胺(Dopamine)和5羥色胺(5-HT)的水平,引起焦慮樣行為的發(fā)生。

  低劑量IL-2治療是新興的一種調(diào)節(jié)免疫平衡的治療方法,臨床已經(jīng)證實其對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE和血管炎在內(nèi)的多種自身免疫性疾病和炎癥性疾病治療的安全性和有效性。在之前的研究中,余迪教授曾報道:在SLE患者體內(nèi),低劑量IL-2通過選擇性的擴增調(diào)節(jié)性T細胞來抑制效應(yīng)T細胞引起的炎癥反應(yīng)。因此,本文作者假設(shè)低劑量IL-2治療可以改善由外周免疫反應(yīng)失調(diào)引起的的焦慮癥狀。為了證實這一假設(shè),本研究利用PD-1缺陷(Pdcd1-/-)小鼠,從行為學、代謝學和免疫學等方面進行了系列探討。

作者們首先利用曠場實驗高架十字迷宮實驗(配套上海欣軟自主開發(fā)的動物行為分析軟件)證實了低劑量IL-2治療可顯著改善Pdcd1-/-小鼠焦慮樣行為,并證實這一效果與其對情緒相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)(包括Dopamine5-HT)和前體氨基酸(包括TrpTyr含量的糾正作用密切相關(guān)。

由于Pdcd1−/−小鼠中效應(yīng)T細胞的異常激活和擴增會過度消耗Tyr(多巴胺的前體)Trp5羥色胺的前體),而已有研究證實低劑量IL-2可以抑制效應(yīng)T細胞的異常激活和擴增。作者們假設(shè)低劑量IL-2治療對于Pdcd1-/-小鼠行為學的作用效果,可能是通過抑制T細胞的過度反應(yīng)來實現(xiàn)的。通過流式細胞術(shù)分析,作者們證實低劑量IL-2治療顯著降低了Pdcd1−/−小鼠CD4+ T細胞的激活,表現(xiàn)為CD44high細胞(效應(yīng)細胞)比例降低和CD62LhighCD44low(初始細胞)比例增加。


最后,作者們探討了低劑量IL-2是通過什么機制降低了Pdcd1−/−小鼠效應(yīng)T細胞的激活和擴增。有研究已經(jīng)證實在野生型小鼠體內(nèi),低劑量IL-2可以促進調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)的增殖來抑制效應(yīng)T細胞的反應(yīng),但通過流式分析發(fā)現(xiàn),低劑量IL-2并沒有增加Pdcd1−/−小鼠中Treg細胞的比例,這個結(jié)果與另一研究中的結(jié)果一致:因為PD-1是Treg擴增必需的因子,PD-1的缺失使低劑量IL-2失去對Treg擴增的調(diào)節(jié)作用。作者又通過體外實驗來分析低劑量IL-2對Treg細胞功能的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)低劑量IL-2可以增強Pdcd1−/−小鼠中Treg細胞對T細胞增殖的抑制作用。因此,研究結(jié)果表明低劑量IL-2可以通過增強Treg細胞的功能來抑制Pdcd1−/−小鼠體內(nèi)過度的T細胞反應(yīng)。


這一研究表明,低劑量IL-2作為治療自身免疫性疾病的一種新療法,減輕患者身體病痛的同時,還可以緩解患者的焦慮情緒改善生活質(zhì)量,為患者帶來積極的療效。這一工作不僅可以促進低劑量IL-2臨床應(yīng)用,也為IL-2與其他免疫療法結(jié)合以抵消治療帶來的情緒相關(guān)副作用提供了可能性。

 

齊魯工業(yè)大學(山東省科學院)藥學院、山東省分析測試中心的呂翠博士和山東中醫(yī)藥大學2018級博士生張浩為本文的共同第一作者。這一工作受到了國家自然科學基金和山東省青創(chuàng)團隊的資金支持。

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